O que é?
O Mieloma Múltiplo (MM) é uma doença maligna de um tipo de células que existem na medula óssea, os plasmócitos, e faz parte de um grupo de doenças chamadas "neoplasias plasmocitárias". Os plasmócitos correspondem à fase final de diferenciação dos linfócitos B e são as células que produzem os anticorpos (imunoglobulinas), que nos defendem das infecções; cada plasmócito produz apenas um tipo de imunoglobulina, uma proteína constituída por duas cadeias pesadas e duas cadeias leves.
No MM há uma transformação maligna que leva à proliferação desordenada de um grupo desses plasmócitos, formando o que se designa por “clone”, que produzirá um determinado tipo de imunoglobulinas em excesso (a proteína monoclonal ou proteína M, que está presente nos doentes com MM). Esses plasmócitos anormais, também chamados de "células do mieloma", podem por vezes formar um tumor único, no osso ou nas partes moles, designado por “plasmocitoma solitário”.
Que efeito têm as células do mieloma?
Na medula óssea, a proliferação das células do mieloma causa diminuição das outras células normais da medula óssea, nomeadamente das células precursoras das células sanguíneas e dos plasmócitos normais. Como consequência, surge anemia e, eventualmente, diminuição dos glóbulos brancos e das plaquetas. A produção das imunoglobulinas normais está diminuída e há maior risco de infecções.
Para além deste efeito local na medula óssea, os plasmócitos produzem substâncias químicas (citocinas) que têm diversos efeitos, entre os quais a estimulação de células que reabsorvem o cálcio dos ossos (osteoclastos), e o bloqueio ou inibição das que regeneram o osso (osteoblastos), tornando os ossos mais frágeis e com maior probabilidade de fracturas ou de formação de lesões líticas. Os ossos mais atingidos são o crânio, vértebras, costelas, bacia e ossos longos. As fracturas podem ser dolorosas e ao nível das vértebras podem comprimir e lesar os nervos, causando paralisia e/ou sensação de dormência. A perda de cálcio dos ossos leva ao seu aumento no sangue - hipercalcémia - que, em níveis muito elevados – pode conduzir a um agravamento da função renal e a alterações do estado de consciência. O excesso de produção de cadeias leves livres (um dos componentes da proteína M) pode “entupir” o rim e levar a insuficiência renal, podendo esta ser assintomática, detectada apenas em análises (elevações da creatinina e da ureia) ou, nos casos mais graves, levar a insuficiência renal com necessidade de hemodiálise. Em casos mais raros, a imunoglobulina produzida em excesso, designada "proteína monoclonal", pode tornar o sangue mais espesso, provocando alterações da circulação, particularmente a nível cerebral e cardíaco, hipertensão e lesões a nível do rim. A proteína M pode também causar lesões dos nervos periféricos - neuropatia - e alterações da coagulação.
Todas estas alterações são possíveis, mas não são obrigatórias para um diagnóstico. Os doentes podem apresentar-se apenas com um destes factores ou com uma combinação dos mesmos.
É uma doença frequente?
É uma doença pouco frequente. Surgem cerca de 3 novos casos/ano/100.000 habitantes no Ocidente. É a segunda neoplasia hematológica mais frequente e a incidência é cerca de 2 vezes superior na raça africana e menos frequente nos asiáticos. Em Portugal surgirão cerca de 500 a 700 novos casos em cada ano.
A incidência é ligeiramente maior nos homens; é mais frequente a partir dos 60 anos, sendo a mediana de idade ao diagnóstico 69-70 anos, mas pode surgir em pessoas mais jovens.
Qual é a causa?
Existem várias alterações adquiridas dos genes que controlam o desenvolvimento dos plasmócitos. A causa dessas alterações é desconhecida na maioria dos casos. Em alguns casos, raros, houve previamente uma exposição prolongada a certos produtos químicos, como solventes, benzeno, dioxina, produtos usados na agricultura, ou a elevadas doses de radiação, como no acidente de Chernobyl.
É uma doença hereditária? É contagiosa?
Não é uma doença hereditária mas, em situações muito raras, estão descritos casos na mesma família. O diagnóstico de um doente com mieloma não obriga a que sejam rastreados os familiares directos. Não é uma doença contagiosa.
Quais são os sintomas?
Podem não existir sintomas e ser diagnosticado em análises de rotina que revelem alteração numa análise realizada no sangue: electroforese das proteínas. Na maioria dos casos, manifesta-se por palidez e cansaço devido à anemia, dores ou fracturas ósseas e infecções frequentes. Por vezes, as queixas de cansaço e dores nas costas não são muito valorizadas e são atribuídas "à idade" ou "reumatismo".
Em caso de anemia ou lesão óssea sem justificação, deve ser descartado o diagnóstico de mieloma múltiplo. Pode também ser diagnosticado devido a insuficiência renal de novo. Nos raros casos em que o sangue se encontra muito espesso, pode causar aumento da tensão arterial, insuficiência cardíaca, sonolência, confusão mental ou alterações do comportamento.
Como se diagnostica?
Perante os sintomas sugestivos, ou por rotina, o seu médico irá pedir análises de sangue – hemograma, estudo da função renal, iões (incluindo cálcio) e electroforese das proteínas – e se houver alterações referenciá-lo a um hematologista. Este especialista em doenças de sangue irá observá-lo e solicitará vários exames de sangue, urina, exames de imagem e um mielograma (estudo da medula óssea).
Para caracterização das lesões ósseas podem ser pedidos diferentes exames, como radiografias, TAC, PET ou ressonância magnética. No hemograma encontra-se habitualmente anemia.
Pode haver diminuição de outras células sanguíneas. Numa análise de sangue - electroforese de proteínas - encontra-se um aumento de um determinado tipo de proteínas, as imunoglobulinas. Uma análise mais específica - imunoelectroforese - permite identificar qual a imunoglobulina em excesso - é o que se designa por gamapatia monoclonal. Essa proteína pode igualmente aparecer na urina. Outro teste - Freelite - permite identificar cadeias leves livres de imunoglobulina, no sangue e urina. Análises específicas podem avaliar se existem alterações da função do rim, aumento do cálcio ou alterações da coagulação.
São designados por CRAB as diversas alterações no mieloma: C (Cálcio aumentado), R (alterações Renais), A (Anemia), B (lesões ósseas - Bone em inglês) O mielograma é um exame em que se aspira sangue do osso para observar a medula óssea – a fábrica do sangue – e que mostrará a infiltração por plasmócitos anormais (Fig. 1) e permite o estudo de outras características das células, por imunofenotipagem assim como as alterações dos genes. Nas Fig. 2, Fig. 3, Fig. 4 podem ver-se diferentes tipos de exemplo de lesões líticas, que são lesões de destruição de áreas do osso.
Que outros exames preciso fazer?
A observação e tratamento dentários são recomendados antes da administração de bifosfonatos, medicamentos que evitam a destruição e a perda de cálcio dos ossos. Podem ser feitas outras análises, exames cardíacos e/ou respiratórios para avaliar o estado geral do doente e a capacidade de suportar diferentes tipos de medicamentos, combinações de tratamentos ou a capacidade do doente ser submetido a transplante autólogo de medula óssea.
Como evolui a doença?
Sabemos que habitualmente a doença evolui desde uma fase sem sintomas, em que existe apenas aumento de uma imunoglobulina, que se designa gamapatia monoclonal de significado indeterminado. Esta fase pode durar muitos anos, evoluindo, ou não, para a fase com sintomas de mieloma múltiplo. Em alguns casos é detectada uma fase intermédia, com aumento dos plasmócitos e da proteína monoclonal, mas ainda sem sintomas – mieloma múltiplo indolente. Os doentes com mieloma múltiplo indolente não têm indicação terapêutica (tirando casos muito excepcionais). O mieloma múltiplo é uma doença muito heterogénea: em alguns casos evolui muito lentamente, noutros pode ser mais agressivo e com várias complicações. A evolução depende do tipo de imunoglobulina, das alterações dos genes e do estadio da doença na altura do diagnóstico.
Há vários tipos de mieloma?
Os tipos de mieloma estão relacionados com o tipo de imunoglobulina monoclonal produzida pelas células do mieloma: IgG, IgA, IgD, IgE e IgM, podendo a cadeia livre ser kappa ou lambda. Por vezes, existe um excesso de cadeias leves, livres, não ligadas às cadeias pesadas. Em casos muito raros, a produção da proteína monoclonal é escassa e não é detectada no sangue – designa-se mieloma não secretor. Neste caso, o doente tem lesões ósseas que quando biopsadas, mostram evidência de plasmócitos clonais, mas não têm proteína M aumentada nas suas análises.
Na maior parte dos casos de mieloma, é possível avaliar a evolução da doença e a resposta ao tratamento pela quantidade de imunoglobulina (ou cadeias leves livres). No caso do mieloma não secretor, a monitorização é pela clínica e por exames de imagem.
O que são os estadios da doença?
O sistema de estadiamento mais adotado é o International Staging System (ISS), que se baseia nos resultados de várias proteínas no sangue – albumina e beta2 microglobulina. O Revised International Staging System (R-ISS), baseia-se na albumina, beta2-mciroglobulina, na LDH e no estudo citogenético. São consideradas alterações de alto risco citogenético as translocações t (4;14), t(14:16), e deleções como 17p. As alterações citogenéticas são cada vez mais importantes para o prognóstico e decisão terapêutica. O R2-ISS inclui ainda a presença de amplificação do Cromossoma 1q.
Qual é o tratamento?
O tratamento depende de vários factores entre os quais a idade, estado geral, alterações citogenéticas e comorbilidades do doente. É normal que doentes sejam tratados de maneira diferente (a abordagem de um doente com 60 anos é diferente da do doente de 80 anos; e dois doentes com 80 anos podem ser abordados de maneira diferente, consoante as suas outras doenças, etc) Cada vez mais a decisão terapêutica é individualizada, de acordo com as alterações citogenéticas e com outras características particulares da doença e do doente.
Os tratamentos incluem diferentes combinações de medicamentos:
- inibidores do proteossoma (bortezomib, carfilzomib, ixazomib)
- imunomoduladores (lenalidomida, pomalidomida, talidomida)
- anticorpos monoclonais (daratumumab, isatuximab, elotuzumab)
- corticóides (dexametasona, prednisolona)
- agentes alquilantes (ciclofosfamida, melfalano)
Note-se que nem todos os medicamentos estão aprovados em primeira linha terapêutica.
Até aos 65-70 anos – dependendo do estado geral do doente e das suas comorbilidades – pode ser proposta uma sequência de tratamentos que inclui 1 ou 2 transplantes autólogos de medula óssea.
Após alguns ciclos de tratamento prévio ao transplante (a indução), é realizada uma aférese (uma recolha de células estaminais através de uma veia do braço, capazes de reconstituir toda a medula óssea). Posteriormente, o doente é internado para ser feita uma quimioterapia de alta dose que eliminará muitos plasmócitos (o clone maligno que interessa eliminar) que possam ainda existir. Esta quimioterapia tem como efeito previsível a destruição de medula óssea e das células lá produzidas, incluindo células tumorais e células normais.
Depois desta quimioterapia de alta dose, são dadas ao doente (como se fosse uma transfusão de sangue) as células estaminais previamente colhidas, que reconstituirão toda a medula óssea. Enquanto a medula não está completamente reconstituída, o doente vai necessitar de transfusões e está mais sujeito a infecções. É um tratamento com uma mortalidade muito baixa, mas que só deve ser proposto a doentes sem comorbilidades importantes.
É possível que o auto-transplante seja seguido de um tratamento chamado de manutenção, de duração variável.
O tratamento do plasmocitoma isolado é essencialmente com radioterapia.
Quais são os efeitos secundários?
Todos os medicamentos do MM podem ter vários e diferentes efeitos secundários e é muito importante que conheça os sintomas e deles informe logo a equipa que o trata, de forma a não prejudicar o tratamento.
Uma das consequências de vários tratamentos, nomeadamente de quimioterapia é a diminuição dos glóbulos brancos que pode levar ao aparecimento de infecções graves. Deve consultar logo o seu médico se surgir febre, tremores, tosse, ou outros sintomas. Uma das infecções frequentes é a "zona" provocada pelo vírus herpes-zoster, que se manifesta por dor ou sensação de queimadura numa zona da pele, com aparecimento de pequenas vesículas e que requer tratamento imediato.
A título de exemplo, o bortezomib está mais ligado a neuropatia periférica (alterações da sensibilidade ou da força nos membros superiores ou inferiores), os imunomoduladores (como a lenalidomida) a eventos trombóticos, o carfilzomib a alterações cardiovasculares (hipertensão arterial, por exemplo) e o uso continuado de anticorpos monoclonais aumenta a susceptibilidade a infecções.
É uma doença curável?
O MM não tem cura, mas tem tratamentos. Devido aos novos fármacos, os doentes têm sobrevivências cada vez maiores. No entanto, é uma doença extremamente heterogénea, estando a sobrevivência ligada a diversos factores (como o estadiamento, as alterações citogenéticas e a resposta aos tratamentos).
E se houver recaída ou não responder ao tratamento?
Existem diversas alternativas de tratamento, com combinações diferentes de fármacos. Dependendo da qualidade da resposta do primeiro tratamento, do tempo livre de tratamento e das toxicidades das linhas terapêuticas já efectuadas, os medicamentos usados podem ser os mesmos ou diferentes. Nos últimos anos têm aparecido mais fármacos e mais combinações para o tratamento de MM que aumentaram a sobrevivência dos doentes em recaída.
Recentemente, e ainda em fase experimental, está a ser estudado o tratamento com células CAR T cujos resultados preliminares são animadores.
Que posso fazer para me sentir melhor?
O MM é habitualmente uma doença que pode ter diferentes apresentações e complicações. Deve aconselhar-se com a equipa que o trata, pois existem formas de o ajudar a sentir-se melhor.
Se possível, deve manter alguma actividade física, como dar um passeio diário ou nadar. Deve reduzir os riscos de queda e de trauma (sobretudo em doentes com várias lesões ósseas) retirar os tapetes pouco aderentes ao chão, usar sapatos com sola de borracha, colocar apoios na casa de banho para se poder agarrar facilmente, etc. Evite esforços como estender roupa, abrir gavetas “emperradas” ou baixas, pegar em pesos, etc.
Não esqueça que não está só e que Associações como a APCL o podem ajudar a passar esta fase da sua doença. No site “Viver Melhor” da APCL pode encontrar alguns conselhos importantes. Algumas indicações mais específicas em relação aos vários problemas que podem surgir:
Tratamento da dor
Fale com o seu médico e enfermeira sobre as suas queixas. A monitorização da dor é importante para avaliação da doença e da qualidade de vida do doente. Alguns doentes podem ser referenciados à “Consulta da dor”. Há vários analgésicos que estão indicados para aliviar as dores, como o paracetamol. Deve evitar os anti-inflamatórios pois agravam a função renal.
Medicamentos como os bifosfonatos são habitualmente prescritos para fixar o cálcio nos ossos e são administrados no hospital. É muito importante que faça um exame e eventualmente um tratamento dentário antes de iniciar o tratamento com bifosfonatos, pois estes podem provocar destruição óssea do maxilar.
No caso das lesões vertebrais, poderá estar indicada uma simples operação chamada cifoplastia ou vertebroplastia, em que é introduzido na vértebra um “cimento” que a torna mais resistente e alivia a dor. O uso de um colete tipo “Lombostato” pode estar indicado em alguns casos. Outras medidas, como terapias de relaxamento ou yoga podem ser eficazes.
Tratamento da anemia
Regra geral, a anemia está relacionada com a doença e o tratamento da doença pode melhorar a anemia. Ainda assim, pode necessitar de uma injeção de um factor que estimula a produção de glóbulos vermelhos chamado eritropoietina recombinante. Em alguns casos pode precisar de transfusão de sangue.
Infecções
As infecções são a causa de internamento mais frequente e devem ser tratadas imediatamente; fale com o seu médico sobre a forma de contactar com o serviço de Hematologia se surgirem sintomas. É muito importante evitar o contacto com pessoas infectadas e situações como excesso de exposição ao frio, humidade ou excesso de calor. Um dos aspectos mais importantes a discutir com o seu médico é a vacinação (para SARS-CoV-2 e gripe, sobretudo).
Não deve ingerir alimentos potencialmente contaminados – ovos mal cozinhados, cremes, etc.. Esteja atento aos sinais de uma eventual infecção urinária – ardor ou dificuldade em urinar, urina com mau cheiro, dor abdominal, renal ou pélvica, mal-estar, náuseas, ou apenas febre. É importante que beba bastantes líquidos e urine diversas vezes ao longo do dia - um fluxo renal adequado evita muitas infecções. Esteja atento a eventuais alterações da pele, como acontece na "zona" e em outras infecções.
Insuficiência renal
Esta complicação é frequente e grave, podendo – em casos extremos - vir a ser necessária hemodiálise. Deve evitar medicamentos lesivos para o rim, como os anti-inflamatórios e alguns antibióticos e manter uma correcta hidratação. É muito importante que os doentes mais velhos, sobretudo alturas de maior calor, bebam líquidos suficientes e evitem a desidratação.
Hipercalcémia
Pode haver aumento do cálcio no sangue e isso provoca sede, vómitos, confusão mental e, finalmente, agravamento da função renal. Se tiver qualquer destes sintomas deve falar imediatamente com o seu médico. Deve manter uma boa hidratação e não deve tomar cálcio por ter os “ossos fracos” sem indicação médica. No caso do mieloma o que irá fortalecer os ossos são os bifosfonatos.
Alterações da coagulação
A proteína monoclonal pode interferir com os mecanismos normais da coagulação. Alguns medicamentos como os imunomoduladores (talidomida, lenalidomida) aumentam o risco de trombose e poderá ter de tomar aspirina ou injecções subcutâneas. Se sentir falta de ar ou inchaço súbito de uma perna, com calor e dor, deve contactar o seu médico.
Neuropatia
Consiste numa lesão dos nervos periféricos, particularmente das mãos ou pés e é uma complicação frequente da doença e de alguns tratamentos, como o bortezomib ou talidomida. Pode atingir os nervos que transmitem as sensações e manifestar-se por dor, formigueiros nos dedos, sensação de “dedos encortiçados”, ou de “andar sobre algodão” ou diminuição da noção da temperatura. Quando atinge as terminações motoras há dificuldade em abotoar a camisa, manter o equilíbrio ou dor tipo cãibras. A lesão do sistema nervoso autónomo – nervos que controlam os músculos dos vasos sanguíneos, intestino, etc e que são independentes da nossa vontade – pode manifestar-se como diarreia, incontinência ou queda da tensão arterial quando se levanta. Se notar alguns destes sintomas, deve alertar imediatamente a equipa que o trata, pois o tratamento poderá ter de ser suspenso ou modificado. Pode encontrar alguns conselhos e medicamentos para controlar estas situações em “Viver Melhor” no site da APCL.
